Dua setengah tahun telah berlalu sejak insiden Lost July, bencana yang menghancurkan seluruh kota menjadi reruntuhan dan mengirimkan gelombang kejut ke seluruh dunia. Di planet gurun No Man's Land, Vash the Stampede, seorang gunslinger yang bersumpah tidak akan pernah mengambil nyawa, menghadapi konfrontasi terakhirnya dengan saudaranya, Millions Knives, yang mencari kehancuran total umat manusia.

Saat takdir mereka bertabrakan, pertempuran yang akan menentukan masa depan umat manusia dan planet dimulai.